中华人民共和国
北京知识产权法院

行政判决书

（2018）京73行初5019号

原告惠氏有限责任公司，住所地美利坚合众国纽约州纽约市。

法定代表人杰弗里·N·迈尔斯。

委托代理人左路，永新专利商标代理有限公司专利代理师。

委托代理人林晓红，永新专利商标代理有限公司专利代理师。

被告中华人民共和国国家知识产权局，住所地中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路。

法定代表人申长雨，局长。

委托代理人吕小蒙，中华人民共和国国家知识产权局审查员。

委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局审查员。

原告惠氏有限责任公司（简称惠氏公司）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服被告原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）作出的第131280号复审决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起诉讼。本院受理后，依法组成合议庭，并于2020年7月7日公开开庭审理了本案。原告惠氏公司的委托代理人左路、林晓红，被告中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）的委托代理人吕小蒙、刘新蕾到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。

被诉决定系专利复审委员会针对惠氏公司就名称为“多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物”的第201210192553.2号发明专利申请（简称本申请）所提复审请求作出的，该决定认定：

权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件3公开的内容区别在于：每种缀合物是多糖-蛋白质缀合物形式，所述载体蛋白是CRM197并且其中通过还原胺化实现缀合,并具体限定了血清型4和血清型6A的活化方法。基于该区别技术特征，权利要求1实际要解决的技术问题为：提供一种具有更强免疫原性的组合物。

然而，对比文件3还公开了多糖本身为弱免疫原，为了克服这一点，可将多糖与能够协助旁T细胞的蛋白载体相连接，此类载体包括白喉类和破伤风类毒素（包括CRM197）等（参见对比文件3说明书第10页第5段）。

即，对比文件3给出了将CRM197与肺炎链球菌荚膜多糖连接以提高组合物免疫原性的技术启示。至于连接方式，对比文件4公开了将细菌的荚膜多糖通过还原胺化反应与细菌毒素或类毒素缀合，并有效诱导受试者产生相应抗体（参见对比文件4摘要、说明书第2栏第5段）；对比文件4还进一步公开了所述作为载体蛋白的毒素或类毒素为CRM197，如将CRM197与肺炎链球菌血清型6的荚膜多糖进行缀合；（参见对比文件4说明书第4栏第5段、第16栏第4段）。在此基础上，本领域技术人员容易想到将上述13种荚膜多糖分别与CRM197通过还原胺化反应缀合；且，将作为抗原的荚膜多糖与载体蛋白分别缀合并形成缀合蛋白的组合物对于本领域技术人员来说也是一种常规选择，这种选择并无预料不到的技术效果。

此外，对比文件3公开了在制备荚膜多糖和载体蛋白缀合物时，利用CDAP（氰化剂1-氰基-二甲氨基吡啶四氟硼酸酯）化学物将每种多糖活化和派生，并与蛋白载体相结合（参见对比文件3说明书第20页最后1段）；对比文件3还公开了对于血清型3在活化时需要减小其尺寸以降低其粘度（参见对比文件3说明书第21页第1段），在此基础上，本领域技术人员面对较大尺寸的血清型荚膜多糖（如血清型6A）时，容易想到先将其尺寸减小再进行活化；至于血清型4中采用盐酸水解的方法，也属于本领域的常规选择，如对比文件4在对其肺炎链球菌血清型6的荚膜多糖进行缀合前的处理中，也加入了盐酸溶液（参见对比文件4第16栏倒数第2段）。至于将获得的荚膜多糖在缀合之前进行纯化以除去不必要的杂质则属于本领域的常规技术手段。即在对比文件3的基础上结合对比文件4以及本领域的常规技术手段获得权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。

因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款关于创造性的规定。

权利要求2、3进一步限定了其组合物的佐剂及其类型。然而对比文件3公开了其疫苗优选地应被佐剂化，适当的佐剂包括一种铝盐，如氢氧化铝胶体或磷酸铝（参见对比文件3说明书第11页第1段）。因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2、3也不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。

权利要求4请求保护多价免疫原性组合物。基于上述针对权利要求1-3的评述可知，对比文件3公开了一种免疫原性组合物，其中含有血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F经结合的肺炎链球菌荚膜多糖；且将不同荚膜多糖与载体蛋白分别进行缀合是本领域的常规技术手段，因此本领域技术人员有动机将上述荚膜多糖分别与CRM197缀合，并调整各血清型荚膜多糖、CRM197载体蛋白及佐剂的用量。各荚膜多糖的在缀合前的具体活化方法也属于本领域的常规选择；此外，对比文件3也公开了磷酸铝作为疫苗佐剂的使用，至于氯化钠和琥珀酸缓冲液也是本领域常规使用的赋形剂。因此，在对比文件3的基础上结合本领域的常规技术手段获得权利要求4请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求4不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款关于创造性的规定。

权利要求5-9分别对权利要求1-4作了进一步限定。由于上述权利要求的附加技术特征均是对所述免疫原性组合的效果、接种用途、施用时机和施用对象的年龄的限定，因此对于所述免疫原性组合物的组成和结构并无实质性影响。即使考虑到上述限定，对比文件3也公开了其肺炎链球菌疫苗可以诱导对于肺炎球菌荚膜多糖结合物的免疫应答，并用于预防和治疗高龄人（+55岁）和婴幼儿的中耳炎（参见对比文件3说明书第15页第3-5段）；至于婴幼儿的具体月龄或青少年或其他成人受试者，也属于本领域技术人员根据实际免疫需要做出的常规选择；对比文件3还公开了在初次接种后主体可接受一次或数次间隔时间适当的促升免疫（参见对比文件3说明书第13页第6段）。因此，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求5-9也不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。

权利要求10请求保护制备多价免疫原性组合物的方法，所述组合物包含13种不同的多糖－蛋白质缀合物，以及生理学上可接受的载体，其中每种缀合物包含缀合到载体蛋白的来自不同血清型的肺炎链球菌的荚膜多糖，并且所述荚膜多糖从血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F制备，其中所述载体蛋白是CRM197，其中将各种糖缀合物纯化后将它们混合以配制所述免疫原性组合物，其中血清型4缀合物是通过纯化来自肺炎链球菌血清型4的荚膜多糖获得的，化学活化所述荚膜多糖使得所述荚膜多糖能够与CRM197反应，并且其中所述活化包含利用盐酸水解所述荚膜多糖，并且一旦被活化，所述荚膜多糖缀合到CRM197上形成所述缀合物；其中血清型6A缀合物是通过纯化来自肺炎链球菌血清型6A的荚膜多糖获得的，化学活化所述荚膜多糖使得所述荚膜多糖能够与CRM197反应,并且其中所述活化包含在氧化之前将血清型6A荚膜多糖减小大小，一旦被活化，所述荚膜多糖缀合到CRM197上形成所述缀合物。基于上述针对权利要求1的评述可知，权利要求10所述的活化后各自缀合到CRM197的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的肺炎球菌荚膜多糖组合物不具备创造性；因此通过本领域的常规实验手段对所述组合物进行制备的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求10不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款关于创造性的规定。

据此，专利复审委员会作出被诉决定，维持国家知识产权局于2016年2月25日对本申请作出的驳回决定。

原告惠氏公司不服被诉决定，于法定期限内向本院提起诉讼，其诉称：

一、本申请权利要求1具备创造性。被诉决定认定的“提供一种具有更强免疫原性的组合物”这一技术问题过于上位，确切的技术问题应是“提供一种激发13种血清型足够的抗体水平并保持其中的7种核心血清型的免疫原性的组合物”。对比文件3虽提及CRM197可以与肺炎链球菌荚膜多糖连接，但其同时指出该载体会导致表位抑制、注射数次后抑制多糖抗原应答等很多问题。基于此，对比文件3并未采用CRM197，而是采用了一种新载体。可见，对比文件3并未给出使用CRM197作为载体的技术启示，据此，本申请权利要求1具备创造性。

二、本申请权利要求4具备创造性。虽然对比文件3中提及可以使用铝型佐剂，但对比文件3所使用的佐剂为3D-MPL，同时提到该佐剂具有非常好的效果，“本发明人惊奇的发现，对某些肺炎球菌多糖结合物而言,其疫苗组合物在抗原与3D-MPL单独配制时的免疫原性要明显高于抗原与3D-MPL和载体佐剂（如一种铝型佐剂）协同配制时的免疫原性”。在对比文件3中已给出具有更好效果的佐剂的情况下，本领域技术人员并无动机采用铝型佐剂，因此，本申请所采用的磷酸铝佐剂对于本领域技术人员而言并非显而易见。此外，基于前文已提及的理由，CRM197载体的选择亦非显而易见，故权利要求4亦具备创造性。

三、基于与权利要求4相同的理由，权利要求3中所采用的磷酸铝佐剂对于本领域技术人员而言并非显而易见，故权利要求3具备创造性。基于与权利要求1相同的理由，权利要求10亦具备创造性。在权利要求1、4、10具备创造性的情况下，直接或间接引用上述权利要求的从属权利要求亦均具备创造性。据此，被诉决定认定有误，请求法院依法予以撤销并判令被告重新作出复审决定。

被告国家知识产权局认为被诉决定认定事实清楚、适用法律正确、审理程序合法，请求法院依法驳回原告的诉讼请求。

本申请是申请号为201210192553.2，名称为“多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物”的发明专利申请，本申请的申请日为2006年3月31日，优先权日为2005年4月8日，公开日为2012年10月10日，申请人为惠氏公司，即本案原告。

经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2016年2月25日以权利要求1-15不符合专利法第二十二条第三款的规定为由驳回了本申请。

驳回决定所依据的文本为：

2012年6月12日分案申请递交日提交的权利要求第1-15项、说明书第1-45页（即第1-384段）、说明书附图第1-3页、说明书摘要和摘要附图。驳回决定所针对的权利要求书如下：

“1. 多价免疫原性组合物，其包含：13种不同的多糖－蛋白质缀合物，以及生理学上可接受的载体，其中每种缀合物包含缀合到载体蛋白的来自不同血清型的肺炎链球菌的荚膜多糖，并且所述荚膜多糖从血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F制备，其中所述载体蛋白是CRM197并且其中通过还原胺化实现缀合。

2. 权利要求1的免疫原性组合物，其还包含佐剂。

3. 权利要求2的免疫原性组合物，其中所述佐剂是磷酸铝。

4. 多价免疫原性组合物，其包含：13种不同的多糖－蛋白质缀合物，以及生理学上可接受的载体，其中每种缀合物包含缀合到载体蛋白的来自不同血清型的肺炎链球菌的荚膜多糖，并且所述荚膜多糖从血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F制备，其中所述载体蛋白是CRM197并且其中每0.5ml剂量经配制成含有：除了4.4μg6B之外，2.2μg每种糖；约29μg CRM197载体蛋白；0.125mg元素铝（0.5mg磷酸铝）佐剂；和作为赋形剂的氯化钠和琥珀酸钠缓冲剂。

5. 权利要求1-4任一项的免疫原性组合物，其用于诱导对肺炎链球菌荚膜多糖缀合物的免疫应答。

6. 权利要求1-4任一项的免疫原性组合物，其用于接种。

7. 权利要求1-4任一项的免疫原性组合物，其用于接种，其中最初接种后，受试者接受足够间隔的一次或几次加强免疫。

8. 权利要求1-4任一项的免疫原性组合物，其用于婴儿和刚学步的小孩的接种，其中接种方案是2、4、6和12－15个月的年龄。

9. 权利要求1-4任一项的免疫原性组合物，其用于青少年和成人的接种。

10. 单剂量注射器，其装有各自缀合到CRM197的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的肺炎球菌荚膜多糖的无菌液体制剂，其中每0.5ml剂量经配制成含有：除了4.4μg6B之外，2.2μg 每种糖；约29μg CRM197载体蛋白；0.125mg元素铝（0.5mg磷酸铝）佐剂；和作为赋形剂的氯化钠和琥珀酸钠缓冲剂。

11. 单剂量注射器，其装有各自缀合到CRM197的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的肺炎球菌荚膜多糖的无菌液体制剂，其中每0.5ml剂量经配制成含有：除了4μg6B之外，2μg每种糖；约29μg CRM197载体蛋白；0.125mg元素铝（0.5mg磷酸铝）佐剂；和作为赋形剂的氯化钠和琥珀酸钠缓冲剂。

12. 权利要求10或11的单剂量注射器，用于肌内施用。

13. 制备多价免疫原性组合物的方法，所述组合物包含13种不同的多糖－蛋白质缀合物，以及生理学上可接受的载体，其中每种缀合物包含缀合到载体蛋白CRM197的不同的荚膜多糖，其中

所述荚膜多糖从肺炎链球菌的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F制备；

各种多糖通过离心、沉淀、超滤和柱层析纯化；

将经纯化的多糖化学活化以制备能够与载体蛋白CRM197反应的糖；

一旦活化，将每种荚膜多糖分别缀合到载体蛋白CRM197以形成糖缀合物；

将各种糖缀合物纯化并混合以配制所述免疫原性组合物。

14. 权利要求13的方法，其中通过还原胺化实现缀合。